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Trileptal 150 mg, 300 mg, comprimés pelliculés 600 mg 0 18 forte baisse des inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (ie la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital) ont été montré pour diminuer les taux plasmatiques de MHD (29-40) chez les adultes chez les enfants 4 à 12 ans, la clairance MHD a augmenté d'environ 35 lorsqu'il est administré un des trois médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques par rapport à la monothérapie. Un traitement concomitant de Trileptal et la lamotrigine a été associée à un risque accru d'effets indésirables (nausées, somnolence, vertiges et maux de tête). Quand un ou plusieurs médicaments antiépileptiques sont administrés simultanément avec Trileptal, un ajustement de la dose prudente et / ou le plasma contrôle du niveau peut être considéré au cas par cas, notamment chez les patients pédiatriques traités de façon concomitante avec la lamotrigine. Non autoinduction a été observé avec l'oxcarbazépine. Autres interactions médicamenteuses La cimétidine, l'érythromycine, la viloxazine, la warfarine et le dextropropoxyphène n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du MHD. L'interaction entre l'oxcarbazépine et les IMAO est théoriquement possible sur la base d'une relation structurelle de l'oxcarbazépine aux antidépresseurs tricycliques. Les patients sous traitement antidépresseur tricycliques ont été inclus dans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'a été observée. L'association du lithium et l'oxcarbazépine pourrait provoquer une neurotoxicité améliorée. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer des mesures potentielles et de contraception Trileptal peut entraîner un échec de l'effet thérapeutique des médicaments contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (EE) et lévonorgestrel (LNG) (voir rubrique 4.4 et 4.5). Les femmes en âge de procréer devraient être invités à utiliser une contraception très efficace (par exemple des implants intra-utérins de préférence non hormonaux) pendant le traitement par l'oxcarbazépine. Risque lié aux médicaments épilepsie et antiépileptiques en général: Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été notée avec la polythérapie, notamment en polythérapie, y compris le valproate. En outre, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu car l'aggravation de la maladie est préjudiciable à la mère et le fœtus. Risque lié à l'oxcarbazépine: Il y a quantité modérée de données sur les femmes enceintes (300-1000 sur les résultats de la grossesse). Toutefois, les données sur l'oxcarbazépine associés à une malformation congénitale est limitée. Il n'y a pas d'augmentation du taux global de malformations avec Trileptal par rapport au taux observé dans la population générale (2-3). Néanmoins, avec cette quantité de données, un risque tératogène modérée ne peut pas être totalement exclue. Prenant en considération ces données: Si les femmes recevant Trileptal deviennent enceintes ou envisagent de devenir enceinte, l'utilisation de ce produit doit être soigneusement réévaluée. doses minimales efficaces devraient être donnés, et en monothérapie chaque fois que possible devraient être préférés au moins au cours des trois premiers mois de grossesse. Pendant la grossesse, un traitement efficace de l'oxcarbazépine antiépileptique ne doit pas être interrompu car l'aggravation de la maladie est préjudiciable à la mère et le fœtus. Surveillance et prévention: Certains médicaments antiépileptiques peuvent contribuer à une carence en acide folique, une cause possible de malformations fœtales. la supplémentation en acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Comme l'efficacité de cette supplémentation est pas prouvé, un diagnostic prénatal spécifique devrait être offert même pour les femmes avec un traitement complémentaire de l'acide folique. Les données d'un nombre limité de femmes indiquent que les concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy (MHD), peuvent diminuer progressivement pendant toute la grossesse. Il est recommandé que la réponse clinique doit être surveillée attentivement chez les femmes recevant un traitement Trileptal pendant la grossesse pour veiller à ce que le contrôle de saisie adéquate soit maintenue. Détermination des changements de concentrations plasmatiques MHD doit être envisagée. Si les doses ont été augmentées au cours de la grossesse, les taux plasmatiques post-partum MHD peuvent également être pris en compte pour la surveillance. Chez l'enfant nouveau-né: troubles de la coagulation dans le nouveau-né ont été rapportés avec l'inducteur hépatique des médicaments antiépileptiques. Par précaution, la vitamine K 1 doit être administré en tant que mesure préventive au cours des dernières semaines de la grossesse et le nouveau-né. L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont excrétés dans le lait maternel humain. Un rapport de 0,5 à lait de la concentration plasmatique a été trouvée pour les deux. Les effets sur le nourrisson est exposé à Trileptal par cette voie ne sont pas connus. Par conséquent, Trileptal ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Il n'y a pas de données humaines sur la fertilité. Chez les rats, l'oxcarbazépine n'a eu aucun effet sur la fertilité. Effets sur les paramètres de la reproduction chez les rats femelles ont été observés pour MHD à des doses comparables à celles de l'homme (voir rubrique 5.3). 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets indésirables tels que des étourdissements, somnolence, ataxie, diplopie, vision trouble, troubles visuels, hyponatrémie et le niveau de la conscience déprimée ont été rapportés avec Trileptal (pour la liste complète des ADRs voir rubrique 4.8), en particulier au le début du traitement ou en relation avec des ajustements de dose (plus fréquemment au cours de la phase de titration jusqu'à). Les patients doivent donc faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. 4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la somnolence, des maux de tête, vertiges, diplopie, nausées, vomissements et fatigue survenant chez plus de 10 patients. Le profil d'effets indésirables par système est basé sur les EI des essais cliniques évalués comme liés à Trileptal. En outre, sur le plan clinique des rapports significatifs sur les expériences négatives des programmes patients nommément désignés et de l'expérience post-commerTadalafilation ont été prises en compte. Liste tabulée d'effets indésirables inconnus estimation des réactions de fréquence: ne peut pas être estimée à partir des données disponibles. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables des médicaments sont classés par fréquence, les réactions les plus fréquentes premières. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Affections hématologiques et du système lymphatique 125 mmol / l de plus de 1 an après le début du traitement (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables de rapports spontanés et des cas de la littérature (fréquence inconnue). Les effets indésirables suivants ont été tirés de l'expérience post-marketing avec Trileptal via des rapports de cas spontanés et des cas de la littérature. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de taille incertaine, il est impossible d'estimer de manière fiable leur fréquence qui est donc classée comme non connu. Hypersensibilité (y compris hypersensibilité multi-organique) caractérisé par des caractéristiques telles que des éruptions cutanées, de la fièvre. D'autres organes ou systèmes peuvent être affectés comme le sang et le système lymphatique (par exemple, éosinophilie, thrombocytopénie, leucopénie, lymphadénopathie, splénomégalie), le foie (par exemple, l'hépatite, les tests de la fonction hépatique anormale), les muscles et les articulations (par exemple, joint gonflement, myalgies, arthralgies), système nerveux (par exemple de l'encéphalopathie hépatique), les reins (par exemple, l'insuffisance rénale, néphrite interstitielle, protéinurie), les poumons (par exemple, œdème pulmonaire, asthme, bronchospasme, pneumopathie interstitielle, dyspnée), angioedème. La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme à: www. mhra. gov. uk/yellowcard. selon CIOMS III classification de fréquence des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale prise était d'environ 48.000 mg. Signez et symptômes Electrolyte et les conditions de l'équilibre des fluides: Hyponatrémie Troubles oculaires: diplopie, myosis, vision floue Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements, hyperkinésie Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Enquêtes fatigue: dépression de la fréquence respiratoire, QTc prolongation Affections du système nerveux: somnolence et somnolence , étourdissements, ataxie et nystagmus, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale), convulsion, maux de tête, coma, perte de conscience, dyskinésie Affections psychiatriques: agressivité, agitation, état confusionnel troubles vasculaires: hypotension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée Il pas d'antidote spécifique. Un traitement symptomatique et de soutien doit être administré selon le cas. L'élimination du médicament par lavage et / ou l'inactivation gastrique en administrant du charbon actif doit être envisagée. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Code antiépileptiques, ATC: N03A F 02 L'activité pharmacologique de l'oxcarbazépine est principalement exercée par le métabolite (MHD) (voir rubrique 5.2). Le mécanisme d'action de l'oxcarbazépine et MHD est pensé pour être principalement basé sur le blocage des canaux sodiques voltage-sensibles, entraînant ainsi une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitabilités, l'inhibition de la décharge neuronale répétitive, et diminution de la propagation de l'influx synaptiques. En outre, l'augmentation de conductance de potassium et la modulation de la haute tension activé canaux calciques peuvent également contribuer aux effets anticonvulsivants. Aucune interaction significative avec neurotransmetteur du cerveau ou des sites récepteurs modulateurs ont été trouvés. L'oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD), sont des anticonvulsivants puissants et efficaces chez les animaux. Ils ont protégé les rongeurs contre crises généralisées tonico-cloniques-cloniques et, dans une moindre mesure, et abolies ou réduit la fréquence des crises partielles chroniques récurrentes chez des singes rhésus avec des implants en aluminium. Aucune tolérance (atténuation à-dire de l'activité anticonvulsivant) contre les crises tonico-cloniques a été observée lorsque les souris et les rats ont été traités quotidiennement pendant 5 jours ou 4 semaines, respectivement, avec l'oxcarbazépine ou MHD. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après administration orale de Trileptal, oxcarbazépine est complètement absorbé et largement métabolisé en son métabolite pharmacologiquement actif (DMH). Après administration d'une dose unique de 600 mg Trileptal à des volontaires sains de sexe masculin dans des conditions à jeun, la valeur de MHD C max moyenne était de 34 mol / l, avec un correspondant t max médian de 4,5 heures. Dans une étude de bilan de masse chez l'homme, seulement 2 de la radioactivité totale dans le plasma était due à l'oxcarbazépine inchangée, environ 70 était due à MHD, et le reste attribuable à des métabolites secondaires mineurs qui ont été rapidement éliminés. La nourriture n'a aucun effet sur le taux et le degré d'absorption de l'oxcarbazépine, par conséquent, Trileptal peut être pris avec ou sans nourriture. Le volume apparent de distribution de MHD est de 49 litres. Environ 40 de MHD, est lié aux protéines sériques, principalement à l'albumine. La liaison est indépendante de la concentration sérique dans la fourchette thérapeutique. Oxcarbazépine et le MHD ne se lient pas à la glycoprotéine alpha-1-acide. L'oxcarbazépine et le MHD traversent le placenta. Les concentrations de MHD de plasma néonatale et maternelle étaient similaires dans un cas. L'oxcarbazépine est rapidement réduite par des enzymes cytosoliques dans le foie en MHD, qui est principalement responsable de l'effet pharmacologique de l'oxcarbazépine. MHD est métabolisé en outre par conjugaison avec l'acide glucuronique. Des quantités mineures (4 de la dose) sont oxydés au métabolite pharmacologiquement inactif (10, dérivé 11-dihydroxy, DDH). L'oxcarbazépine est éliminé de l'organisme principalement sous la forme de métabolites qui sont principalement excrétés par les reins. Plus de 95 de la dose apparaît dans l'urine, avec moins de 1 oxcarbazépine sous forme inchangée. L'excrétion fécale représente moins de 4 de la dose administrée. Environ 80 de la dose est excrétée dans l'urine soit comme glucuronides de MHD (49) ou sous forme inchangée MHD (27), alors que les comptes DHD inactifs pendant environ 3 et conjugués de compte oxcarbazépine pour 13 de la dose. L'oxcarbazépine est rapidement éliminé du plasma avec des demi-vies apparentes entre 1,3 et 2,3 heures. En revanche, la demi-vie plasmatique apparente de MHD en moyenne 9,3 à 1,8 h. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de MHD sont atteintes en 2 - 3 jours chez les patients lorsque Trileptal est administré deux fois par jour. À l'état d'équilibre, la pharmacocinétique du MHD sont linéaires et montrent la proportionnalité de la dose dans l'intervalle de dose de 300 à 2400 mg / jour. Les patients présentant une insuffisance hépatique Les pharmacocinétique et le métabolisme de l'oxcarbazépine et le MHD ont été évaluées chez des volontaires sains et des sujets insuffisants hépatiques après une dose orale unique mg 900. Légère à modérée d'insuffisance hépatique n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'oxcarbazépine et le MHD. Trileptal n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les patients présentant une insuffisance rénale Il existe une corrélation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du MHD. Lorsque Trileptal est administré en une seule dose de 300 mg, chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 30 mL / min), la demi-vie d'élimination du MHD est prolongée par 60-90 (16 à 19 heures) avec une augmentation de deux fois de l'ASC par rapport aux adultes ayant une fonction rénale normale (10 heures). La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine ont été évalués dans des essais cliniques chez les patients pédiatriques prenant Trileptal dans la gamme de dose de 10-60 mg / kg / jour. Poids ajusté MHD clairance diminue à mesure que l'âge augmente et le poids approchant celui des adultes. La clairance moyenne ajustée au poids chez les enfants de 4 à 12 ans est d'environ 40 supérieur à celui des adultes. Par conséquent, l'exposition MHD chez ces enfants devrait être environ les deux tiers de celui des adultes lorsqu'ils sont traités avec une dose ajustée au poids similaire. Comme le poids augmente, pour les patients âgés de 13 ans et plus, on prévoit que le dégagement de MHD de poids ajusté pour atteindre celui des adultes. Les données d'un nombre limité de femmes indiquent que les niveaux de plasma MHD peuvent diminuer progressivement pendant la grossesse (voir rubrique 4.6). Après l'administration d'unique (300 mg) et de doses multiples (600 mg / jour) de Trileptal chez des volontaires âgés (60 - 82 ans), les concentrations plasmatiques maximales et les valeurs de l'ASC de MHD étaient 30 - 60 plus élevé que chez les jeunes volontaires ( 18 - 32 ans). Les comparaisons de clairance de la créatinine chez les jeunes et les personnes âgées volontaires indiquent que la différence était due à des réductions liées à l'âge de la clairance de la créatinine. Aucune recommandation spéciale de dose sont nécessaires parce que les doses thérapeutiques sont réglées individuellement. Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n'a été observée chez les enfants, les adultes ou les personnes âgées. 5.3 précliniques Les données précliniques de données de sécurité ont indiqué aucun risque particulier pour l'homme sur la base de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité études avec l'oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif, dérivé monohydroxylé (MHD). Preuve de néphrotoxicité a été noté dans les études de rat de toxicité à doses répétées, mais pas dans les études de chiens ou de souris. des tests immunostimulants chez des souris ont montré que le MHD (et dans une moindre mesure, oxcarbazépine) peut induire une hypersensibilité retardée. L'oxcarbazépine a augmenté la fréquence des mutations dans un test d'Ames in vitro en l'absence d'activation métabolique dans l'une des cinq souches bactériennes. L'oxcarbazépine et MHD ont produit des augmentations des aberrations et / ou la polyploïdie chromosomiques chez le hamster chinois test ovaire in vitro en l'absence d'activation métabolique. MHD était négatif dans le test d'Ames, et aucune activité mutagène ou clastogène a été trouvé avec soit oxcarbazépine ou MHD dans les cellules V79 de hamster chinois in vitro. Oxcarbazépine et MHD étaient tous deux négatifs pour les effets clastogènes ou aneugéniques (formation du micronoyau) dans un essai de moelle osseuse in vivo chez le rat. Chez le rat, la fertilité chez les deux sexes n'a pas été affectée par l'oxcarbazépine à des doses orales allant jusqu'à 150 mg / kg / jour, à laquelle il n'y a pas de marge de sécurité. Perturbation du cycle oestral et réduction du nombre de corps jaunes, et implantations embryons vivants ont été observés chez les animaux femelles pour MHD à des doses comparables à celles de l'homme (voir section 4.6). Les études de toxicité reproductive standard chez les rongeurs et les lapins ont révélé des effets tels que l'augmentation de l'incidence de la mortalité embryo-foetal et / ou un certain retard dans la croissance prénatale et / ou postnatal de la progéniture à des doses toxiques pour la mère. Il y avait une augmentation des malformations fœtales de rat dans l'une des huit études de toxicité embryo-foetal, qui ont été menées soit avec l'oxcarbazépine ou MHD, à des doses qui a également causé la toxicité maternelle (voir rubrique 4.6). Dans les études de cancérogénicité, le foie (rats et souris), des testicules et des organes génitaux cellules granulaires des voies (rats) tumeurs femelles ont été induites chez les animaux traités. L'apparition de tumeurs du foie était très probablement une conséquence de l'induction de microsomes hépatiques enzymes effet inductif qui, bien qu'il ne peut être exclu, est faible ou absente chez les patients traités par l'oxcarbazépine. Les tumeurs testiculaires peuvent avoir été induite par des concentrations d'hormone lutéinisante élevées. En raison de l'absence d'une telle augmentation chez l'homme, ces tumeurs sont considérées comme sans pertinence clinique. Une augmentation liée à la dose de l'incidence des tumeurs des cellules granulaires de l'appareil génital féminin (col de l'utérus et du vagin) a été observée dans l'étude de cancérogénicité chez le rat avec MHD. Ces effets sont survenus à des niveaux comparables à l'exposition clinique attendue d'exposition. Le mécanisme pour le développement de ces tumeurs n'a pas été complètement élucidé, mais pourrait être lié à des taux d'estradiol ont augmenté spécifiques au rat. La pertinence clinique de ces tumeurs est incertaine. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Novartis Pharmaceuticals UK Ltd
